Vergiftungen bei Katzen: Grundlagen der Toxikologie

Einführung

Toxikologie ist die Wissenschaft von den Arten, Wirkungen und Nachweisen von Giften und den Behandlungen von Vergiftungen. Die breitgefächerte Definition der Toxikologie enthält auch die „klinische“ Toxikologie. Hierzu gehört die Diagnose und Behandlung des vergifteten Patienten. Viele der grundlegenden Prinzipien der Toxikologie beschäftigen sich mit der Toxizität verschiedener Formen einer Chemikalie, Dosis, Reaktion, Wirkmechanismus, Unterschied in der Empfindlichkeit sowie der Kinetik. Das sind auch die Hauptpunkte, die bei der Diagnose und Behandlung von Vergiftungen, eine Rolle spielen. Darüber hinaus besteht oft ein Bedarf an fachmedizinischer Pflege & Praktiken, wie die Stabilisierung, Überwachung und Behandlung eines Patienten.

Definitionen

Alle Fachbereiche verfügen über eine bestimmte Terminologie, deren Definitionen bekannt sein sollten. Die folgenden Definitionen enthalten einige grundsätzliche Begriffe der Toxikologie, die im weiteren Verlauf der Artikel immer wieder zu Sprache kommen werden.

Giftstoff

Als Gift, Giftmittel oder Rauschmittel gelten feste, flüssige oder gasförmige Stoffe, die bei Einbringung in oder auf den Körper die Vorgänge von Zellen oder dem Organismus durch seine Eigenschaften beeinträchtigen können, ohne dabei mechanisch und temperaturabhängig zu wirken.

Toxin

Ein giftiges Material, das künstlich hergestellt wird oder von einem Tier/einer Pflanze stammt; wird als Biotoxin bezeichnet. Tiergifte, mikrobielle/bakterielle und Pflanzengifte gehören in die Unterkategorien von Toxinen.

Toxizität

Die giftigen Eigenschaften einer Substanz inkl. dem Grad bis zu dem diese gering giftig ist. Das geläufigste Maß für die Toxizität ist die letale (tödliche) Dosis und die LD 50, bei der 50% der Vergifteten sterben.

Klassifizierungsschema für relative Toxizität - Toxizität (LD 50 in mg/kg Körpergewicht)

extrem giftig

<1 mg / kg

sehr giftig

1 bis 50 mg / kg

mäßig giftig

50 bis 500 mg / kg

leicht giftig

0,5 bis 5,0 g / kg

praktisch nicht giftig

5 bis 15 g / kg

relativ harmlos

> 15 g / kg

Dosis & Dosierung

Dosis

Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs oder Giftstoffs, unabhängig vom Körpergewicht.

Dosierung

Dosierung - Größe, Menge, Häufigkeit und Anzahl der Dosen eines therapeutischen Mittels.

tödliche Dosis (LD)

Niedrigste Dosis, die zum Tod führt. Eine LD kann als Prozentsatz angegeben werden (z. B. LD 10 – 10% der Vergifteten sterben daran).

mittlere tödliche Dosis (LD 50)

Menge die 50% der Testpersonen, die damit vergiftet wurden, tötet. 

Toxizitäten

akute Toxizität

Vergiftung durch Einzeldosis/ mehrere Dosen innerhalb von 24 Stunden. Die LD 50 wird oft während Tierversuchen bestimmt, in denen eine einzelne Dosis verabreicht wird.

subakute Toxizität

Einwirkung von mehreren Dosen über 24 Stunden hinaus, jedoch nicht länger als 30 Tage.

subchronische Toxizität

Wiederholte/dauerhafte Aussetzung (Exposition) für eine Dauer von 1 bis 3 Monaten (z. B. Patient bei Chemotherapie).

chronische Toxizität

Vergiftungsdauer von > 3 Monaten (z. B. wiederholter Kontakt mit Blei), bei einer Katze als Folge von Farben & Lacken - mit anschließendem Ablecken verunreinigter Pfoten/Haare.

ppm

Diese Abkürzung steht für parts per million – Teile pro Million. Konzentration von 1 mg / kg oder 1 g / t. Findet oft Verwendung, um die Konzentration von Giftstoffen/Spurenelementen anzugeben. Zu beachten ist, dass sich mg / kg auf eine Konzentration oder eine Dosis beziehen kann - die Bedeutung hängt vom Kontext ab. Um sehr geringe Mengen von Umweltverunreinigungen zu beschreiben, werden Teile pro Million (ppm), Teile pro Milliarde (ppb) und Teile pro Billion (ppt) angewendet. Damit werden Konzentrationen/Mengen eines Materials in einer größeren Menge eines anderen Materials angegeben - z. B. das Gewicht eines giftigen Stoffes im Bezug zum Lebendgewicht eines Patienten. Ein Vergleich um die Dimensionen von einer Milliarde besser zu verstehen - eine Prise Gewürz in zehn Tonnen Erdnußflips.

Gefahrenrisiko

Damit wird die Wahrscheinlichkeit angegeben, bei der ein Stoff unter bestimmten Bedingungen Schaden anrichtet. Selbst bei dergleichen Chemikalie, kann die Gefahr einer Vergiftung, abhängig von unterschiedlichsten Faktoren variieren. Das Risiko kann sich beispielsweise vergrößern, wenn ein Produkt nicht ordnungsgemäß gelagert wird. Durch die vereinfachte Zugänglichkeit erhöht sich entsprechend die Gefahr einer versehentlichen Aufnahme.

Klassifizierung von Toxinen

Toxine und Giftstoffe werden auf verschiedene Weise eingeteilt. Im Folgenden wird eine Kombination verschiedener Systeme verwendet.

Verwendung/Standort

Kategorisiert nach ihrer Verwendung/ihrem Standort. Pestizide werden in Akarizide, Algizide, Arborizide, Avizide, Bakterizide, Fungizide, Graminizide, Herbizide, Insektizide, Molluskizide, Nematizide, Ovizide, Rodentizide und Viruzide eingeteilt. Standortbezogen bezieht sich darauf wo die entsprechenden Stoffe vorkommen (Häuser, Höfe, Industrie). Innerhalb jeder dieser Kategorien befinden sich chemisch verschiedene Verbindungen mit recht unterschiedlichen Zielgruppen oder toxischen Wirkmechanismen.

Organsystem

Klassifizierung mittels betroffener Organsysteme, bei denen einzelne Bereiche wie Leber, Nerven oder Lunge geschädigt werden. Allerdings besteht genau darin die Einschränkung, denn viele Toxine/Gifte beeinflussen mehrere Organsysteme.

Wirkmechanismus

Gifte können ebenfalls nach ihrem Mechanismus eingestuft werden. Manche Gifte verursachen z. B. Schäden durch die Bildung freier Radikaler.

chemische Struktur

Aufgrund ihrer chemischen Struktur. Alkaloide beispielsweise sind zyklische Verbindungen, die ringförmig gebundene Stickstoffmoleküle enthalten. Toxische Alkaloide kommen in Pflanzen vor (Nikotin in Nicotiana spp. oder Coniine in Conium maculatum).

Bandbreite unerwünschter Wirkungen

Die durch Gifte verursachten Schäden umfassen eine Vielzahl von Mechanismen.
  • Veränderung der Zell- und Organellenmembran
  • Beeinflussung der Energieerzeugung von Zellen
  • Hemmung der Proteinsynthese
  • Hemmung der Enzymaktivität
  • Schädigung der DNA

(ir)reversibler Schaden

Ob der Effekt einer Gewebeschädigung reversibel/irreversibel ist, hängt von der Regenerationsfähigkeit ab. Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm)/Leber verfügen ausgeprägte Regenerationsfähigkeiten und weisen weniger irreversible Schäden auf. Ausgeprägter ist Nervengewebe betroffen, das eine stark eingeschränkte Wiederherstellungsfähigkeit besitzt. Allerdings kann auch ein regeneratives Gewebe wie die Leber irreversiblen Schaden erleiden – wie eine entstandene Fibrose.

lokaler/systemischer Effekt

Zu lokalen Effekten kommt es meistens am Ort ersten Kontakts (Säure- und Laugen). Systemische Schäden entstehen durch Aufnahme und Verteilung an entfernten Ort. Es gibt ebenso Chemikalien die lokale & systemische Effekte in sich vereinigen. Ein gutes Beispiel dafür sind Eisensalze wie Eisen(II/III). Eisen schädigt durch seine Reaktivität die Schleimhautzellen im Gastrointestinaltrakt. Die systemische Einnahme von Eisen führt zu einer systemischen & ausgeprägten Schädigung.

idiosynkratische Reaktion

Überempfindlichkeitsreaktionen ohne immunologische Ursachen. Diese werden als genetisch bedingte abnormale Reaktivität definiert. Zu Grunde liegt oftmals ein erworbener/angeborener Enzymmangel, der den ordnungsgemäßen Abbau verhindert. Vereinzelt bleibt der Grund hierfür unbekannt.

sofortige/verspätete Reaktion

Soforteffekte treten unmittelbar/kurz nach einmaliger Aufnahme auf. Verspätete Reaktionen, fallen oft im Kontext mit wiederholter Exposition auf. Eine Vielzahl von Chemikalien kann Krebs erzeugen, der zumeist erst nach einer langen Latenzzeit in offensichtlich wird.

Interakation von Chemikalien

Da Tiere und Menschen vielerorts mehreren Chemikalien ausgesetzt sind, muss man bedenken, das diese Chemikalien interagieren können und sich die toxischen Eigenschaften verändern können. Wechselwirkungen treten durch unterschiedliche Wirkmechanismen auf, die Veränderungen der Aufnahmemöglichkeit, Biotransformation, Proteinbindung oder Beseitigung beinhalten können. Piperonylbutoxid und Pyrethrin /Pyrethroid (Insektizide) sind solche Chemikalien. Piperonylbutoxid stört den Stoffwechsel und damit die Entgiftung der Insektizide. Die Interaktionstypen von Chemikalien werden in die drei Gruppen - additiv, synergetisch & antagonistisch - eingeteilt.

additive Wechselwirkung

Kombination ist gleich der Summe der Wirkung zweier einzelner Chemikalien (1 + 3 = 4). Meistens liegt das daran, dass die Chemikalien denselben Wirkmechanismus haben. Das ist der Fall bei Organophosphaten (Insektizide) - beide hemmen die Acetylcholinesterase.

synergistische Wechselwirkung

Kombination ist größer als die Summe der Wirkung zweier einzelner Chemikalien (1 + 3 = 15). Das ist der Fall bei gleichzeitiger Aufnahme von hepatotoxischem Ethanol und Tetrachlorkohlenstoff. Der Leberschaden ist überproportional, weil sich die Toxizitäten der einzelnen Chemikalien aufsummieren.

antagonistische Wechselwirkung

Kombination ist geringer als die Summer der Wirkung zweier einzelner Chemikalien (1 + 3 = 2). Der Grund hierfür kann sein, dass die zweite Chemikalie die Ausscheidungsrate der ersten erhöht oder auch die erste die Wirkungen der zweiten blockiert. Diese Eigenschaften des Antagonismus bilden die Grundlage einer Vielzahl von Gegenmitteln.
Potenzierung: Um chemische Wechselwirkungen zu beschreiben wird der Begriff Potenzierung verwendet. Diese tritt dann auf, wenn die erste Substanz keine toxische Wirkung hat, allerdings in Kombination mit einer zweiten Chemikalie, die zweite Chemikalie toxisch verstärkt. Isopropanol allein genommen ist nicht hepatotoxisch. In Kombination mit Tetrachlorkohlenstoff ist jedoch die Hepatoxizität von Tetrachlorkohlenstoff deutlich erhöht. Toleranz: Beschreibt eine verminderte Reaktion auf die giftige Wirkung. Der Grund kann eine bereits vorherige Aussetzung gegenüber dieser oder einer strukturell ähnlichen Chemikalie sein. Toleranz kann entstehen, wenn geringe Mengen über einen längere Zeit aufgenommen werden oder sie ist die Folge einer herabgesetzten Reaktionsfähigkeit. Der erste Fall kann auftreten, wenn metabolische Enzyme in der Leber anregt werden, die zu einem gesteigerten Metabolismus und damit zur Entgiftung führt. Der zweite Fall kann Folge einer Herabsetzung der Rezeptorempfindlichkeit sein, die ansonsten nachteilige Wirkungen aufgrund ihrer Stimulation verursachen würden.

Merkmale der Exposition

Wir alle sind Giften in unserer Umwelt ausgesetzt und selbst Sauerstoff, Wasser und Natrium sind unter gewissen Umständen toxisch. Das wir nicht ständig unter Vergiftungen leiden verdanken wir grundsätzlich dem Satz: Die Dosis macht das Gift. Genauer betrachtet sind natürlich viele Faktoren beteiligt, damit ein Gift in der Lage ist eine Toxikose auszulösen. Zu den entscheidenden Faktoren, die zur Entwicklung einer Toxikose beitragen, gehört alles rund um die sog. Exposition, also die Auf- bzw. Einnahme des Giftes. Aus diesem Grund ist das Verständnis bzgl. der Eigenschaften von Giftstoffexpositionen so wichtig.
  • Wirkstoff: Physikalischen Eigenschaften - also Flüssigkeit, Feststoff oder Gas, pH-Wert, chemische Struktur und Stabilität/Reaktivität.
  • Patient: Tierart/Rasse, Alter, Gewicht und allgemeiner Gesundheitszustand.

Häufigkeit von Vergiftungen (absteigend)

  • Gastrointestinaltrakt (Magen & Darm)
  • Inhalation (Lunge)
  • Transdermal (Haut)
  • Injektion
  • Okular (Auge)
  • parenteral (von den Eltern)

Reaktionsgeschwindigkeiten (absteigend)

  • intravenös (in Vene hinein)
  • einatmen
  • subkutan (unter die Haut)
  • intramuskulär (in den Muskel)
  • intradermal (in die Haut)
  • oral (durch den Mund)
  • dermal (über die Haut)
Nicht jeder Stoff ist auf jedem Expositionsweg giftig, denn viele Substanzen haben einen eingeschränkten Zugang zum Körper. Quecksilber auf dermale/orale Weise eingenommen ist praktisch nicht toxisch – denn es wird aus dem Magen-Darmtrakt nicht resorbiert. Hingegen führt das Einatmen von Quecksilberdämpfen zu einer Reizung der Atemwege inkl. einer systemischen Aufnahme über die Lunge, was im Laufe zu einer Störung des ZNS führt.

Dauer und Häufigkeit der Exposition

Einige Giftstoffe verursachen bereits bei der einmaligen Aufnahme Wirkungen, während andere wiederholte Expositionen benötigen. Dabei sind die klinischen Syndrome je nach Expositionen sehr verschieden. Bei in Tierkliniken vorgestellten Kleintieren handelt es sich oft um akute Toxikosen, die auf eine einmalige Aussetzung zurückgehen. Die Syndrome können markante Unterschiede ausweisen, je nachdem ob es sich um eine akut oder chronisch Vergiftung handelt. Eine akute Arsen-Vergiftung beinhaltet schwere gastrointestinale Blutungen & Schock – die chronische Vergiftung hingegen Nierenversagen. Ebenso kann die Häufigkeit einer Exposition den Schweregrad beeinflussen. Eine Katze die täglich eine minimale Menge Aspirin erhält, entwickelt schneller eine Toxikose, als eine Katze die dieselbe Dosis nur jeden dritten Tag bekommt.

Beziehung zwischen Dosierung und Reaktion

„Die Dosis macht Gift.“ - dieses grundsätzliche Konzept ist für die Bewertung von Giftstoffen von wesentlicher Bedeutung. So gut wie jede Substanz kann unter bestimmten Umständen giftig sein. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Wechselbeziehung zwischen den Eigenschaften der Exposition und der Bandbreite toxischer Wirkungen, die ein Gift erzeugen kann. Das Wissen von der Dosis-Wirkungs-Beziehung erlaubt es vorherzusagen, welche Art von Reaktion bei einer potenziellen Aufnahme zu erwarten ist. Methylxanthine in Schokolade beispielsweise verursachen ernsthafte klinische Wirkungen, wenn ausreichende Mengen aufgenommen werden. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht aus zwei Komponenten: der Bevölkerungskomponente und der Einzelkomponente und wird visuell oft in Form einer glockenförmigen Kurve dargestellt. Die Mehrzahl der Individuen befindet sich im mittleren Bereich der Kurve. Individuen außerhalb dieses Bereiches, sind mehr oder weniger empfindlich gegenüber dem Giftstoff. Sprechen also eher auf niedrigere oder höhere Konzentrationen an, als die Mehrheit. Allerdings gibt es auch in diesem Bereich Ausnahmen, bei denen das nicht der Fall ist.

Therapeutischer Index

Ein gutes Beispiel für die Beziehung zwischen Dosis und Wirkung sind Medikamente. Bei zu geringer Dosierung, bleibt die gewünschte Wirkung aus, während eine überhöhte Dosierung eine Vergiftung auslöst. Das Ziel ist entsprechend eine Dosis zu finden, die die bestmögliche Wirkung bei gleichzeitig wenigen Nebenwirkungen gewährleistet. Zum Vergleich von ähnlichen Arzneien bzgl. ihrer relativen Sicherheit wird häufig ein sog. therapeutischer Index verwendet. Dieser Index gibt ein Verhältnis der Dosis an, von der bekannt ist, dass sie eine giftige Wirkung verursacht. Die Effektivdosis (ED 50) beispielsweise gibt an, das sie 50 % der Bevölkerung (TD 50) eine wünschenswerte therapeutische Wirkung zeigt. Je größer das Verhältnis ist, desto größer ist die relative Sicherheit. Ein weiterer Parameter ist der Sicherheitsspielraum. Dieser gibt das Verhältnis einer toxischen Dosis (TD 1 – wirkt bei 1 % toxisch) in Beziehung zu einer wirksamen Dosis (ED 99 – wirkt bei 99 %) an. Entsprechend hat ein Medikament mit großem Sicherheitsspielraum nur bei wenigen Patienten Nebenwirkungen.

Variationen der toxischen Antworten

Bzgl. der Dosisreaktionen ist zu bedenken, dass es immer Individuen gibt, die auf körperfremde Substanzen nicht so reagieren, wie die Mehrheit der Population. Diese Patienten weisen eine erhöhte/herabgesetzte Empfindlichkeit auf oder es findet gar keine therapeutische Wirkung statt. Teilweise wurden die Gründe für Variationen aufgeklärt, andere sind noch unerforscht.

Unterschiede bei den Arten

Reaktionen fallen zwischen verschiedenen Arten sehr unterschiedlich aus. Substanzen die für die eine Art harmlos sind, können bei einer anderen fatale Auswirkungen haben. Diesem liegen Unterschiede in der Physiologie, der Aufnahmeart, des Stoffwechsels und/oder der Ausscheidung zugrunde. Katzen haben sich zu reinen Fleischfressern entwickelt, die keine pflanzlichen Verbindungen wie Phenole metabolisieren mussten. Dadurch entwickelten sie nicht die notwendigen Enzyme, die erforderlich sind, um phenolische Verbindungen auszuschleusen. Ihre Fähigkeit phenolische Verbindungen zu metabolisieren, ist dementsprechend eingeschränkt, wodurch sie anfälliger für eine Vergiftung mit phenolhaltigem Acetaminophen sind. Katzen sind auch stark anfällig für die Entwicklung einer Methämoglobinämie (erhöhter Gehalt von Methämoglobin im Blut) und einer Heinz-Körper bedingten hämolytischen Anämie. Ursächlich ist, das ihr Hämoglobin 8 reaktive Sulfhydrylgruppen enthält, die sich an oxidative Substanzen binden und damit das Hämoglobin zerstören. Darüber hinaus macht ein relativer Mangel an Methämoglobin-Reduktase (Enzym, das die Rückführung von Methämoglobin in Hämoglobin bewirkt) es den roten Blutkörperchen schwierig, die Hämoglobinschäden zu beheben. Aus den genannten Gründen ist stets äußerste Vorsicht mit dem Rückschluss von Toxizitätsdaten unterschiedlicher Arten geboten.

Genetische Polymorphismen

Der Einfluss der Genetik auf die Reaktion eines Individuums auf körperfremde Substanzen wird in vielen Studien am Menschen deutlich. Genetischer Polymorphismus ist der Fachbegriff für erbliche Unterschiede in einzelnen Genen, das in mehr als 1 % der Bevölkerung vorkommt. Schwankungen in der Reaktion auf Gifte kann also auch durch einen genetischen Polymorphismus verursacht werden. Für Haustiere gibt es zu diesem Thema nur wenige Studien. Die bekannteste Variante ist wahrscheinlich die Empfindlichkeit von Hunden gegenüber Makrolid-Antiparasitenmitteln (z. B. Ivermectin, Moxidectin usw.). Collies, Shelties, u. a. Rassen tragen einen autosomal-rezessiven Defekt in einem Gen. Die Folge ist, dass das Mittel in das ZNS gelangt und klinische Anzeichen einer Vergiftung verursacht.

Alter

Beim Umgang mit Risikogruppen wie pädiatrischen/geriatrischen Patienten müssen immer altersbedingte Reaktionen auf Gifte in Betracht gezogen werden. Verhaltensbedingte, physiologische und pathologische Unterschiede haben in diesen speziellen Gruppen einen erheblichen Einfluss. Deshalb sollte bei der Beurteilung einer Exposition in besagter Gruppe immer von einem erhöhten Risiko ausgegangen werden und die Behandlung frühzeitig erfolgen.

geriatrische Patienten

Im fortgeschrittenen Alter ergeben sich oft physiologische und metabolische Veränderungen, die eine Einfluss auf die Reaktion von Giftstoffe haben. Hinzu kommt, das diese Tiere häufig Medikamente gegen Erkrankungen wie Arthritis bekommen. Diese Arzneien machen ihrerseits eine Wechselwirkung zwischen Medikament/ Giftstoff möglich. Erschwerend kommt eine verringerte Nieren- und Leberfunktion hinzu - leider tragen gerade diese Organsysteme zur Beseitigung von Giftstoffen bei. Damit verfügt das Tier nur über eingeschränkte Möglichkeiten das Gift aus seinem Körper zu bekommen. Geriatrische Tiere weisen größtenteils die gleichen metabolischen Störungen auf, die bei pädiatrischen Tieren beobachtet werden.
  • verminderte Darmbeweglichkeit
  • verminderte Plasmaproteinproduktion
  • verminderte glomerulären Filtrationsrate
  • verminderte Leberfunktion.
Zusätzlich sind bei älteren Tieren oft die Herz- & Gefäßfunktionen eingeschränkt, sodass sie den Stress der mit einer Vergiftung einhergeht, schwieriger bewältigen. Das gleichzeitige Auftreten von Krankheiten im Alter erhöht die Anfälligkeit für Organschäden durch Giftstoffe. Eine vorhandene Nierenfunktionsstörung macht den Patienten anfälliger für die toxischen Wirkungen von NSAIDs oder schränkt die Reaktionsfähigkeit des Tieres ein.

pädiatrische Patienten

Kätzchen die gestillt werden, können Giftstoffen auch durch die Muttermilch aufnehmen. Junge Tiere neigen aufgrund ihrer Neugier eher dazu, Giftstoffe aus der Umgebung aufzunehmen, während erwachsene Tiere meist deren Vermeidung erlernt haben. Darüber hinaus weisen Jungtiere eine Vielzahl von physiologischen Eigenheiten wodurch sie anfälliger sind.
  • erhöhte Darmdurchlässigkeit für einige Giftstoffe wie Blei
  • erhöhter Magen-pH-Wert, der die Aufnahme einiger Giftstoffe erhöht
  • verringerte Darmbewegungen, dadurch verleiben die Gifte länger im Magen-Darm-Trakt inkl. verlängerter Aufnahmemöglichkeit
  • Senkung der Plasmaproteinkonzentrationen zur Bindung von Giftstoffen, dadurch gelangen mehr Giftstoffe über das Blut ins Zielgewebe
  • weniger Körperfett zur Absonderung lipidlöslicher Giftstoffe
  • verringerte glomeruläre Filtrationsrate - Rate des durch die Nieren gefilterten Volumens - wodurch die Ausscheidung von Giftstoffen und ihrer Metaboliten verringert wird
  • verminderte Leberfunktion und metabolische Enzyme zur Entgiftung

Entwicklung und Reproduktionstoxizität

Einen weitere Risikogruppe stellen schwangere Tiere dar. In diesen Fällen muss nicht nur die Patientin, sondern auch die potenzielle Auswirkung auf das Kind berücksichtigt werden. Die Schwangerschaft kann einige physiologische Veränderungen bei der Mutter verursachen.
  • verminderte Darmbeweglichkeit
  • verringerte Plasmaproteinkonzentration
  • veränderte Nieren- und Leberfunktion
Diese Eigenschaften können sich auf die Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und die Ausschleusung giftiger Verbindungen auswirken. Eine spontane Fehlgeburt ist sowohl durch Stress & Giftauswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, als auch Hypoxie - infolge von Hypotonie oder hämodynamischen Anomalien – möglich. Im Allgemeinen verursachen Giftstoffe bei der Schwangeren im Verhältnis zum Ungeborenen nur geringfügige Schäden. Die Auswirkungen des Giftes auf den Fötus stehen im Zusammenhang mit mehreren Faktoren.
  • Durchquerung der Plazenta in ausreichenden Mengen
  • Zusammenhang zwischen den physikalischen und biochemischen Eigenschaften des Giftstoffs und der Plazentastruktur
  • Gifte, die den Fötus erreichen, können je nach Art des Giftes, der beteiligten Tierart und dem Stadium der Trächtigkeit zum Tod des Ungeborenen, Fehlbildungen oder Funktionsstörungen (z. B. Verhaltensstörungen) führen.
  • Risiko für Organfehlbildungen während der Trächtigkeit, die im meist im Zeitraum der Organentstehung geschehen. Einflußfaktoren die Fehlbildungen vor oder nach der Organentstehung bewirken, können fatale Auswirkungen auf das sich entwickelnde Leben haben.

Toxikokinetik

Der Begriff Toxikokinetik bezieht sich auf die Bewegung eines Giftes durch den Körper. Die Prinzipien sind dabei die gleichen wie bei der Pharmakokinetik, mit dem Unterschied, dass der Wirkstoff als Gift und nicht als Therapeutikum betrachtet wird. Dabei hängt die Disposition eines Giftstoffs im Körper von mehreren Komponenten der Toxikokinetik ab. Alle Komponenten, welche die Konzentration eines Wirkstoffs im Körper beeinflussen werden zur Vereinfachung im Englischen mit (L)ADME abgekürzt.
Liberation (Freisetzung)
Absorption (Resorption)
Distribution (Verteilung)
Metabolism (Metabolismus)
Excretion (Ausscheidung)

Absorption (Resorption)

Von ätzenden Substanzen abgesehen (lokale Schäden), müssen die meisten Gifte für eine Wirkung in den Körper gelangen. Als Absorption wird der Prozess verstanden, bei dem Giftstoffe verschiedenen Hindernisse des Körpers durchqueren, um in den systemischen Kreislauf zu gelangen. Grad und Ausmaß stehen dabei im Zusammenhang mit den physikalischen/chemischen Eigenschaften des Giftes (Molekulargewicht, pH-Wert, Lipidlöslichkeit), dem Expositionsweg und der Tierart. Von der intravenösen Injektion abgesehen, ist es unwahrscheinlich, dass das gesamte Gift absorbiert wird. Mit dem Begriff Bioverfügbarkeit wird der tatsächlich absorbierte Anteil eines Giftstoffs beschrieben. Giftstoffe nutzen den Transport über Zellmembranen hinweg und gelangen so über den Blutkreislauf in viele Bereiche des Körpers. Es gibt zwei Arten des Transports – passiv mittels einfacher Diffusion und Filtration durch die Membranen oder aktiv durch den Energie-fordernden Weg. Beide Prozesse erfordern einen bestimmten Zustand (Gradient) zwischen Gift und Körper, damit sich der Giftstoff bewegen kann. Die Geschwindigkeit dieser Bewegung hängt von den Unterschieden auf beiden Seiten der Membran ab. Hierbei gilt, je größer der Unterschied ist, desto schneller ist die Geschwindigkeit der Durchquerung.

passiver Transportweg

Die einfache Diffusion ist der häufigste Weg von Giften durch die Zellmembranen und besonders effektiv, im Zusammenhang mit kleinen, lipidlöslichen nicht ionisierten Molekülen. Filtration ist die Bewegung von Molekülen durch die Poren der Zellmembranen hinweg und hängt entsprechend von der Größe der Poren und des toxischen Moleküls ab. Die einfache Diffusion wird durch Trägermoleküle vermittelt, die den Transport von Molekülen durch Membranen unterstützen.

aktiver Transportweg

Aktive Transportwege sind Gradient unabhängig – meistens arbeiten diese Transportmechanismen sogar gegen den Gradienten (ein Molekül gelangt von einem Bereich niedriger Konzentration zu einem Bereich mit hoher Konzentration). Die Natrium-Kalium-ATPase (Enzym der Transportproteine) in Nervenzellmembranen und die P-Glykoproteine in der Blut-Hirn-Schranke sind so ein Beispiel. Die Aufnahme flüssiger oder gelöster Bestandteile in die Zellflüssigkeit von Zellen (Pinozytose) ist ein weiteres aktives Transportsystem.
Die Resorption hängt von unterschiedliche Faktoren ab. Expositionsweg und chemische/physikalischen Eigenschaften des Giftstoffs gehören dazu. Der Expositionsweg gibt nicht nur Anhalt dafür, wie das Gift aufgenommen wurde, sondern auch in welchem Ausmaß.

Gastrointestinaltrakt

Die Mehrzahl der Moleküle wird im Gastrointestinaltrakt durch passive Diffusion/Träger vermittelte Prozesse absorbiert. Dabei steht die Resorption im Zusammenhang mit dem pH-Wert des Giftstoffs. Schwache Säuren werden im Magen und schwache Basen im Dünndarm besser absorbiert. Vereinzelt tritt ein sog. First-Pass-Effekt auf, bei dem aus dem Gastrointestinaltrakt absorbierte Giftstoffe über ein Adernetz in die Leber transportiert werden. Dort wird vor dem Erreichen des systemischen Kreislaufs ein Teil des Schadstoffes aus dem Blut geschleust. Dieser Effekt kann die Bioverfügbarkeit von Giftmitteln extrem verringern. Aus dem Magen absorbiertes Nitroglycerin wird so von der Leber weitgehend unschädlich gemacht.

Haut

Die Aufnahme über die Haut erfordert, dass der Giftstoff lipophil ist. Dadurch ist dieser in der Lage, die Hautbarriere zu überwinden und über die hydrophile Dermis in den Blutkreislauf zu gelangen. Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid verbessern die Aufnahme von aufgebrachten Mitteln durch Erhöhung der Durchlässigkeit der Hautbarriere erheblich.

Lunge

Eine Giftaufnahme über die Lunge (Gase/Dämpfe/Aerosole) ist bzgl. der Geschwindigkeit & Wirksamkeit intravenöser Injektionen als nachrangig zu betrachten. Gifte gelangen über die Lunge zu den dünnwandigen Lungenbläschen und erreichen dadurch den systemischen Kreislauf. Aufgrund der Atemwegstruktur werden jedoch schon viele Giftstoffe vorher ausgefiltert und so ein Erreichen der Lungenbläschen verhindert.

Verteilung

Gifte die sich im Körper befinden, können im systemischen Kreislauf verbleiben oder sich in Organen und Gewebe verteilen. Grad und Ausmaß, mit dem sich ein Schadstoff im Gewebe verteilt, hängt von unterschiedlichen Faktoren ab. Lipidlöslichkeit, Molekulargewicht und die Neigung des Mittels für verschiedene Gewebe gehören dazu. Der Körper verfügt glücklicherweise über einige physiologische Barrieren, die die Verteilung körperfremder Substanzen einschränken. Die Blut-Hirn-Schranke ist z. B. in der Lage eine Vielzahl von Molekülen aus dem ZNS auszuschließen. Die Verteilungseigenschaften sind wichtig für die Bestimmung klinischer Wirkungen. Paraquat (Herbizid) beispielsweise konzentriert sich in der Lunge, wo es in giftige Metaboliten umgewandelt wird, die starke Lungenschäden und Fieber verursachen. Diquat hat einen ähnlichen Wirkungsmechanismus, lokalisiert sich allerdings nicht auf die Lunge und verursacht deshalb nicht die Lungenschäden, wie es bei Paraquat der Fall ist.

chronische Vergiftung

Die Einlagerung, wie es bei dauerhaft niedrigen Dosen der Fall ist, kann bei einigen Substanzen dazu beitragen, eine akute Vergiftung zu verringern. Diese Lagerdepots finden sich in Knochen (Blei & Cadmium), Fett (Organochlorpestizide/DDT), Leber (Kupfer) und Nieren (Cadmium). Hier befinden sie sich weitestgehend im Gleichgewicht mit dem Plasma, aber bestimmte Stoffwechselvorgänge können das Gleichgewicht stören. Niedrig dosiertes Blei wird zum großen Teil in den Knochen gespeichert - was das Tier vor einer akuten Toxikose schützen kann. Die Blutkonzentrationen liegen in diesen Fällen oft nur geringfügig über dem Normalbereich. Veränderungen im Knochen, wie bei einer Laktation oder Fraktur, kann dagegen zu einer Freisetzung von Blei führen und eine akute Toxikose auslösen. Bluteiweiße (Plasmaproteine) sind spezielles Lager für Giftstoffe und daher wichtig für die Bestimmung der Toxizität einer Substanz. Unter der Vielzahl von Proteinen im Blut die Giftstoffe binden können, ist Albumin das wichtigste Protein. Nur ungebundene Gifte erreichen ihren Wirkungsort. Plasmaproteine „binden“ größtenteils das Gift und verhindern so, dass es seine Wirkung ausübt. Entsprechend weisen Gifte, die sich durch Proteine binden lassen, eine verringerte Giftigkeit auf. Je nach Tierart gibt es Unterschiede in der Art und Menge solcher Plasmaproteine – mit dementsprechender Ausprägung von Toxizitäten. Teilweise kommt es zu Wechselwirkungen mit anderen Protein-gebundenen Erregern. Das Medikament Warfarin beispielsweise ist an Proteine gebunden und konkurriert deshalb mit anderen körperfremden Stoffen um die Plasmaproteine. Dadurch steigen die Konzentrationen beider Substanzen, was trotz niedriger Dosierung zu einer Warfarinvergiftung führen kann. Ebenso besteht ein Risiko für gastrointestinale Störungen und Blutungen bei der Einnahme von Carprofen.

Metabolismus

Metabolismus bezieht sich auf den Transport & Umwandlung eines Giftstoffs im Körper und wird häufig synonym mit dem Begriff Biotransformation verwendet. Biotransformation beschäftigt sich jedoch genau genommen, mit Stoffwechselprozesse die zur wasserlöslichen Form einer körperfremden Substanz führen. Diese Umwandlung ist notwendig, damit der Körper die unerwünschte Substanz ausscheiden kann. Häufig bedeutet das, den Stoff wasserlöslicher zu machen, damit er von den Nieren ausgeschleust werden kann. In Einzelfällen wird die Verbindung lipidlöslicher gemacht und dann über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Bandbreite metabolischer Enzyme ist eingeschränkt, weshalb ihr Wirkungsgrad ebenfalls begrenzt ist. Sie kommen meist in den entsprechenden Organen wie Leber, Gastrointestinaltrakt, Nieren und Lunge vor. Die bereits erwähnte Biotransformation kommt in der Phase-I- und Phase-II vor - beide dienen dazu Giftstoffe flüssiger zu machen. Nicht alle giftigen Substanzen unterliegen beiden Phasen. Einige werden mit geringem oder ohne Metabolismus ausgeschaltet, andere durchlaufen nur eine Phase.

Phase I

Phase-I-Reaktionen beinhalten im Allgemeinen die Spaltung chem. Substanzen durch Wasser (Hydrolyse), Oxidation oder Reduktion und sollen einen Stoff wasserlöslicher machen und/oder für eine nachfolgende Phase-II freigeben. Zu den Reaktionen der Phase I zählen Oxidationsreaktionen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme vermittelt werden. Diese stellen übrigens den Grund für einen Großteil der individuellen Schwankungen bzgl. der Anfälligkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen dar.

Phase II

Phase-II-Reaktionen beinhalten die Anlagerung von körpereigenen Substanzen wie Sulfat (Salze & Ester der Schwefelsäure), Glucuronid (Endprodukt der Glucuronidierung), Aminosäure (Verbindung von Amino- und Carbonsäuregruppe), Glutathion (wird aus Glutaminsäure, Cystein und Glycin gebildet), Methylgruppe, Acetylgruppe zu einer Grundsubstanz oder einem ihrer Metaboliten – was ebenfalls zu einer Verbindung führt. Bei beiden Vorgängen wird die Wasserlöslichkeit erhöht. Artunterschiede bei der Phase-II schließen die Glucuronidierung ein, die Katzen nur unzureichend möglich ist, was diese gegenüber phenolische Verbindungen wie Acetaminophen empfindlich macht.

Bioaktivierung

Wie im letzten Abschnitt erklärt dient die Biotransformation als Entgiftungsprozess. Allerdings gibt es auch hier Ausnahmen. Durch Phase I oder Phase II kann es vereinzelt zu einer Verbindung kommen, die sogar giftiger ist als die Grundsubstanz. Diese Umwandlung einer un- oder schwach giftigen Verbindung in einen toxischen Metaboliten wird als Bioaktivierung bezeichnet. Ethylenglykol ist dadurch in der Lage versetzt Azidose und Nierenversagen und Acetaminophen hochreaktive Leberschäden zu verursachen.

Ausscheidung

Ist der Prozess der Entfernung von Giftstoffen und ihrer Metaboliten aus dem Körper (Biotransformation). Die Ausscheidung über die Nieren ist für den Körper das erste Mittel der Wahl um unerwünschte Stoffe zu beseitigen. Weitere Ausscheidungswege laufen über Fäkalien (Galle), Atmung (Lunge), Speichel, Schweiß und sogar Muttermilch. Die Eliminationshalbwertszeit eines Giftstoffs ist, wie es der Name bereits vermuten lässt, die Zeit, die benötigt wird, um die ursprüngliche Dosis um 50 % zu reduzieren. Verbindungen mit kürzeren Halbwertszeiten werden logischerweise schneller aus dem Körper ausgeschieden als solche mit längeren Halbwertszeiten. Es gibt zwei Prozesse, die genau diesen Zeitraum verlängern können der enterohepatische Kreislauf und die Sättigung metabolischer Enzyme.

Enterohepatischer Kreislauf

Unter dem Begriff Enterohepatischer Kreislauf versteht man das wiederholte Durchlaufen eines Giftes zwischen Leber und dem Gastrointestinaltrakt. Das Gift gelangt auf diese Weise vom systemischen Kreislauf in die Leber, wo es über den Gallengang in den Dünndarm verbracht wird, dort wird es wieder aufgenommen, um anschließend erneut in den systemischen Kreislauf einzudringen. Dieser fortgesetzte Kreislauf kann die Halbwertszeit entsprechend verlängern.

Sättigung metabolischer Enzyme

Bei enzymvermittelten Prozessen kommt es zu verlängerten Zeiten, wenn die Dosis die Fähigkeit des Enzymsystems überschreitet, die Umwandlung der Substanz in Metaboliten vorzunehmen. In diesem Fall verbleibt die Substanz während sich Enzyme und Substrate verbinden. Durch die vorherige Sättigung verlängert sich dementsprechend die Halbwertzeit.

Giftstoffe wie Ethanol, das bereits als Grundsubstanz bzw. Metabolit ausgeschaltet werden kann, erhöht die Halbwertzeit nur gering. Verbindungen wie Aspirin, die nicht ohne die Umwandlung in Metaboliten entfernt werden können, sind in der Lage den Zeitraum erheblich zu verlängern. Zur Eliminierung von Aspirin wird die Glucuronidierung benötigt – Katzen dazu nur sehr eingeschränkt in der Lage. Die Halbwertzeit von Aspirin ist dadurch bei Katzen deutlich ausgeprägter. Je nach Dosis beträgt diese zwischen 22 und 45 Stunden und macht so teilweise Intervalle von 48 bis 72 Stunden notwendig.
Literatur & Quellen