Epilepsie bei Katzen: Diazepam & Midazolam (Benzodiazepine)
Benzodiazepine
Benzodiazepine (BZD) wie Diazepam und Midazolam sind starke und schnell wirkende Antiepileptika (AEMs). Daher kommen diese als bevorzugte Ersttherapie im Status epilepticus (SE) bei Katzen ohne Verdacht auf Leberfunktionsstörungen zum Einsatz – das gilt inbes. für Diazepam. Es handelt sich um eine weitverbreitete Klasse von Beruhigungsmitteln und Angstlösern, die sich in ihrem zeitlichen Verlauf und ihren zentralen Wirkungen stark unterscheiden. Die chemische Grundstruktur entsteht durch substituierte Derivate eines 5-Aryl-1,4-Diazepins, das mit einem Benzolring fusioniert ist. Die gemeinsame chemische Struktur erklärt ihre ähnlichen Wirkungsmechanismen. Ihre Unterschiede können mit der Pharmakokinetik zusammenhängen, größtenteils mit ihrer Verteilung in und aus dem zentralen Nervensystem, die mit der 1,5-Benzodiazepin und der Plasmaproteinbindung der Medikamente zusammenhängt. Die Lipophilie (löst sich gut in Fetten & Ölen) dieser Verbindungen bestimmt ihre schnelle Hirndurchflutung nach intravenöser Verabreichung. Die gleichmäßige Verteilung in den einzelnen Hirnregionen dauert allerdings unterschiedlich lang.
Wirkungsmechanismus
Alle BZDs haben ähnliche Eigenschaften wie Angstreduktion, Sedierung, Schlafinduktion, krampflösende Wirkung und Muskelentspannung. Es gibt jedoch Unterschiede in der Neigung zu Rezeptorsubtypen, die unterschiedliche Effekte hervorrufen können. Einige BZDs sind effektiver als andere und nur wenige werden zur Behandlung von Epilepsien eingesetzt. Ihre hauptsächlichen Wirkungen hängen vermutlich mit einer Rezeptor-vermittelten Verbesserung der Übertragung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zusammen, sowohl prä- als auch postsynaptisch. GABA-Rezeptoren sind membrangebundene Proteine, die in zwei große Subtypen unterteilt werden können: GABAA und GABAB Rezeptoren. Die auf den Ionen- und Elektrolythaushalt wirkenden GABAA Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten. Diese Rezeptoren sind für die meisten hemmenden Neurotransmissionen im zentralen Nervensystem (ZNS) verantwortlich. Im Gegensatz dazu sind die auf einen metabolischen Vorgang wirkenden GABAB G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
Benzodiazepine scheinen die Synthese, Freisetzung oder den Stoffwechsel von GABA nicht zu verändern, sondern ihre Wirkung am Rezeptor zu verstärken. Der daraus resultierende erhöhte Fluss von Chloridionen in die Zellen verringert die Fähigkeit der Zelle, ein Aktionspotenzial einzuleiten. Bei höheren Konzentrationen begrenzen Benzodiazepine auch das anhaltende wiederholende feuern der Nervenzellen – genau dieser Effekt kann bei Anfällen nützlich sein. Es scheint, dass BZDs die Ausbreitung der Anfallsaktivität verhindern, anstatt nur den Fokus zu unterdrücken. In Tierversuchen weisen Benzodiazepine ein breites Spektrum an krampflösender Aktivität auf. Sie hemmen die Anfallsaktivität, die durch Pentylentetrazol und Pikrotoxin hervorgerufen wird, und sind bereits in niedrigen Dosen wirksam. Pentylentetrazol regt Atmung und Herztätigkeit an. Pikrotoxin ist ein nichtkompetitiver GABA-Rezeptor-Antagonist und veranlasst Enzymhemmung.
Wichtige ZNS-Effekte dieser Gruppe sind Sedierung, veränderter Bewusstseinszustand inkl. tiefer Entspannung und hoher Empfänglichkeit für Suggestion, verminderte Angst und Muskelentspannung. Bekannt geworden sind BZDs auch im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch und als K.-o.-Tropfen bzw. Vergewaltigungsdroge. Die BZDs verursachen nicht den gleichen Grad an neuronaler Depression wie Barbiturate und flüchtige Anästhetika. Sofern die Dosis ansteigt, geht die Wirkung von einer Sedierung und verändertem Bewusstseinszustand zur Betäubung über.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik
Wie bereits erwähnt verfügen BZDs über sehr verschiedene pharmakokinetische Profile. Das betrifft Unterschiede in der Aufnahme, dem Beginn und der Dauer der Wirkung sowie der Bildung aktiver Metaboliten. Genau diese Vielfältigkeit erfordert oft die Anwendung spezifischer Verabreichungswege und Formulierungen.
Der hemmende Neurotransmitter GABA bindet sich an den Rezeptor, öffnet hierdurch die Chloridkanäle und erzeugt einen verringerten Strom. Die Bindung von BZDs an die Untereinheit des Rezeptors ist wichtig für die Potenzierung der GABAergen Hemmung. Eine Unterscheidung zwischen BZDs und GABA ist wichtig. Benzodiazepine ersetzen nicht GABA, sondern verstärken deren hemmende Wirkung. Benzodiazepine binden sich allosterisch an einer anderen Stelle an den Rezeptor als GABA und verbessern dadurch die Leitfähigkeit der Chloridkanäle, indem sie die Häufigkeit der Öffnung der Kanäle erhöhen. Auf der Suche nach Liganden (binden sich an ein Zielprotein), mit Bindungsstellen für BZDs mit höherer therapeutischer Selektivität und günstigerem Sicherheitsprofil, gelten GABA A-Rezeptorsubtypen als vielversprechende Ziele.
Pharmakologisch gesehen beruht die Wirksamkeit auf der Neigung des Medikaments – oder seiner aktiven Metaboliten – sich an den entsprechenden Rezeptor im lebenden Organismus zu binden. Benzodiazepine werden in drei Gruppen eingeteilt – kurzwirksame, mittellang wirksame (z. B. Diazepam) oder langwirksame. Aufgrund der einzigartigen pharmakokinetischen Profile von BZDs, müssen einige Faktoren bei der Auswahl des optimalen Wirkstoffs berücksichtigt werden. Zu den Hauptfaktoren gehören Verabreichungsweg, Absorptionsrate, Resorptionsgrad, Stoffwechsel, Bildung aktiver Metaboliten, Elimination und Wechselwirkungen mit Medikamenten. Mit Ausnahme von Midazolam werden alle hier erwähnten BZDs vollständig aufgenommen. Midazolam hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufgrund des Stoffwechsels des Cytochrom P450 (CYP)-Enzyms 3A5 im Darmepithelgewebe, dadurch kann der Dosisanteil der die Blutbahn erreicht um bis zu 50 % reduziert sein.
BZDs haben große Verteilungsvolumen, sind hochgradig an Plasmaproteine gebunden und gelangen leicht in die Plazenta. Benzodiazepine unterscheiden sich in ihrer Eliminierung und der Bildung pharmakologisch aktiver Metaboliten. Hauptsächlich erfolgt die Katalyse des Benzodiazepinstoffwechsel durch CYP-abhängige Hydroxylierung (Einführung ein oder mehrere Hydroxylgruppen in ein Molekül), Demethylierung (Abspaltung einer Methylgruppe) und Reduktion von Nitroverbindungen. Die CYP-Isoenzyme, die diese Reaktionen katalysieren, beinhalten 3A4, 3A5, 2B6, 2C9 und 2C19 – auch die sog. Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase ist an der Konjugation einiger BZDs beteiligt. Diazepam wird in den lang wirksamen Metaboliten N-Desmethyldiazepam (DMD) umgewandelt. Bei Mehrfachdosen sind die pharmakologischen und toxischen Wirkungen von Diazepam auf die Ausgangssubstanz, DMD und andere aktive Metaboliten zurückzuführen. N-Desmethyldiazepam wiederum erfährt eine Glucuronidierung, um ein Glucuronid-Konjugat (25 %) zu bilden und wird zu 50 % durch CYP2C19 und CYP3A4 zu Oxazepam hydroxyliert. Etwa 5-9 % des DMD werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Benzodiazepine und ihre Metaboliten durchqueren schnell die Blut-Hirn-Schranke, obwohl die Diffusionsrate ins Gehirn je nach Medikament unterschiedlich ist und weitgehend durch Lipophilie bestimmt wird. Je schneller die Diffusionsrate, desto früher offenbaren sich pharmakodynamische Effekte. Spitzenkonzentrationen treten in der Regel innerhalb von 15 Minuten nach der intravenösen Verabreichung auf. Der schnelle Eintritt in das ZNS und stark durchblutetes Gewebe steht im Einklang mit deren kurzen Halbwertzeiten. Nach einer schnellen Aufnahme verteilen sich die BZDs auch in weniger gut durchblutetes Gewebe; die Umverteilungsrate ist bei den fettlöslichen Medikamenten am höchsten. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik müssen berücksichtigt werden, um diese Medikamente sicher und effektiv einsetzen zu können. Äquivalentdosen unterscheiden sich aufgrund von unterschiedlichen Potenzen um das bis zu 20-fache. Die Intensität der Dosis-Wirkungseffekte kann aufgrund der unterschiedlichen oralen Aufnahmenraten variieren, selbst wenn gleichwertige Dosen verwendet werden. Ebenso sollte die Wirkungsdauer eines BZD berücksichtigt werden. Wenn eine Erhaltungstherapie wie z. B. bei Epilepsie erforderlich ist, werden BZDs mit verlängerter Halbwertszeit bevorzugt, da damit Konzentrationen ohne häufige Nachdosierung aufrechterhalten werden können.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen und allgemeine Nebenwirkungen
Benzodiazepine interagieren mit anderen Medikamenten wie bestimmten Antidepressiva, AEMs (z. B. Phenobarbital), beruhigenden Antihistaminika und Opioiden inkl. einer evtl. gegenseitig verstärkenden Sedierung bis zur Vergiftung. Wie bereits erwähnt, ist der BZD-Stoffwechsel komplex und wird weitgehend durch CYP-Isoenzyme katalysiert. Folglich besteht das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen BZDs und Medikamenten, die CYP-Isoenzyme induzieren oder hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen hängt von der Nettowirkung der Hemmung oder Induktion auf den Stoffwechselweg eines bestimmten BZD ab. So kann beispielsweise die Hemmung eines untergeordneten Signalweges wenig Einfluss auf die Arzneimittelkonzentration haben, während die Hemmung eines größeren Signalweges zu einer verbesserten klinischen Wirkung oder Toxizität führen kann. Im Gegensatz dazu kann die Verabreichung eines enzyminduzierenden Medikaments, das nur einen relativ kleinen Signalweg beeinflusst, zu einer klinisch bedeutsamen Reduzierung der BZD-Konzentration im Plasma führen. Bei BZDs mit aktiven Metaboliten kann die Zugabe eines Antagonisten oder Agonisten nur das Ausgangsmedikament, nur den Metaboliten oder beides beeinflussen. Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verwendung selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Cimetidin (Magen-Darm-Mittel), Makrolidantibiotika (bakteriostatisch) und Antimykotika (Antipilzmittel) geboten. Diese können Reaktionen hemmen, die durch bestimmte CYP-Isoenzyme katalysiert werden, und somit den Stoffwechsel vieler BZDs verringern, was zu erhöhten BZD-Konzentrationen im Plasma führt. Umgekehrt erhöhen Mittel die eine starke Enzyminduktion wie z. B. Phenobarbital einleiten die Entgiftungsleistung der Nieren erheblich und reduzieren die Halbwertszeit bestimmter BZDs.
Obwohl BZDs im Allgemeinen gut verträglich sind, sollte man sich über mögliche Nebenwirkungen im Klaren sein. Schläfrigkeit und Verwirrung können auf eine Überdosierung hinweisen – auch paradoxe Reaktionen wie Erregung/Hyperaktivität können manchmal auftreten. Bei Katzen wurde Diazepam als Langzeittherapie mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht, was zu Erbrechen, Depression, Gelbsucht und plötzlichen Tod führen kann. Zu den klinischen Laboranomalien gehören erhöhte Werte bei Bilirubin, Alanin-Transaminase (Serum), Aspartat-Aminotransferase sowie ein Anstieg der alkalischen Phosphatase. Die Toxizität wird als eigenständig angesehen, da sie nicht experimentell reproduzierbar ist und nicht mit der Dosis und der Dauer der Verabreichung verbunden ist. Ein Entzugssyndrom nach dem Absetzen ist eine häufige Manifestation der Abhängigkeit beim Menschen und kann auch bei Katzen auftreten, was nach Möglichkeit einen langsamen Entzug erfordert. Diazepam kann größere Auswirkungen auf die Atemdepression haben wie Lorazepam und Midazolam. Es wurde jedoch angenommen, dass es nur eine geringe Häufung von Atemdepressionen in Verbindung mit Benzodiazepinen gibt – Grund dafür ist die geringere Dichte von Bindungsstellen im Hirnstamm. Die Dosis, die bei einer kranken Katze einen Atemstillstand verursacht, ist jedoch meist nur schwer zu bestimmen.
Toleranz
Die Toleranz gegenüber antiepileptischen Medikamenten ist mit einer Zunahme bei der Anzahl und Schwere von Anfällen, sowie einem erhöhten Risiko von Entzugsanfällen bei konstanter Erhaltungsdosis verbunden. Eine Toleranzentwicklung hat sich bereits bei mehreren BZDs in Tierversuchen bestätigt. Nicht zuletzt wegen solcher Entwicklungen werden BZDs allgemein als ungeeignet für die langfristige Kontrolle von Epilepsien angesehen. Die Erhöhung der BZD-Dosis kann die Toleranz gegenüber Antiepileptika überwinden, ebenso kann aber die Toleranz bei höheren Dosen inkl. Nebenwirkungen und verstärkten Anfällen wiederkehren. Möglich ist auch eine medikamentenspezifische Kreuztoleranz zwischen einzelnen BZDs. Einige Autoren sind der Meinung, dass Unterschiede in der (Kreuz) Toleranz sich aus der unterschiedlichen Regulierung der Expression von Rezeptor-Untereinheiten sowie aus Unterschieden in ihren Wechselwirkungen mit Rezeptoren ergeben. Die Zeit bis zum Beginn der Toleranz variiert und das Potenzial eines BZD, eine antiepileptische Toleranz zu induzieren, scheint in keinem Zusammenhang mit ihren chemischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften zu stehen.
Es kann sich auch eine Toleranz gegenüber einigen Nebenwirkungen entwickeln. Der Beginn der Toleranz gegenüber den sedierenden Wirkungen erfolgt in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Wochen. Die Unterschiede in der Zeit bis zum Beginn der Toleranz deuten darauf hin, dass verschiedene Mechanismen beteiligt sein können. Ein vermeintlicher Mechanismus ist die einfache Herabregulation von GABA-Rezeptoren als Reaktion auf eine längere BZD-Exposition – Studien, die diese Hypothese testen, haben jedoch gemischte Ergebnisse geliefert. Einige Autoren erwähnten, dass die Herabregulation die Toleranzentwicklung nicht vollständig erklären kann, da diese auch bei BZDs beobachtet wurde, wenn keine Veränderungen in der BZD-Rezeptorbindung festgestellt wurden. Auf der Grundlage von Tier- und Zellkulturversuchen wurden mehrere weitere Mechanismen für die Toleranz vorgeschlagen. Zu diesen Prozessen gehören die Entkopplung der allosterischen Verknüpfung zwischen GABA- und BZD-Stellen, Veränderungen im Umsatz von Rezeptor-Untereinheiten und Veränderungen in der Rezeptor-Genexpression. In Anbetracht dessen, dass sich Toleranzen mit unterschiedlicher Geschwindigkeit entwickeln und dass die Effekte durch verschiedene GABA-A-Rezeptorsubtypen vermittelt werden, wurde vorgeschlagen, dass mehrere Mechanismen beteiligt sind. Es wurde ein einheitliches Modell der molekularen Mechanismen beschrieben, dass die beschriebenen molekularen Prozesse beinhaltet. Dieses Modell geht davon aus, dass die anfängliche Potenzierung der GABA-Reaktion zu einer Desensibilisierung führt und es bei anhaltender Desensibilisierung zu einer Entkopplung kommt (entweder als Signal für oder als Folge der Rezeptorinternalisierung). Nach der Internalisierung des Rezeptors könnte der Abbau bestimmter Rezeptor-Untereinheiten ein Signal für Veränderungen in der Transkription des GABA A-Rezeptorgens sein. Abhängig von den beteiligten Rezeptorsubtypen, den Hirnregionen und Nervenzelltypen könnte dieses Modell die zeitlichen Unterschiede in der Entwicklung der Toleranz gegenüber den unterschiedlichen Wirkungen erklären. Ein Autor zeigte auf, dass Diazepam und DMD die gleiche Neigung für den zentralen Typ von BZD-Rezeptoren haben – als aber die intrinsische Aktivität von DMD berechnet wurde, erwies es sich als Partialagonist mit einer Aktivität von nur 43 % der von Diazepam.
Diazepam (DZP) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3-hydro-1,4-benzodiazepin-2-on | Valium
Diazepam ist ein Arzneimittel nach dem Controlled Substances Act von 1970 – von der FDA allerdings nicht zur Verwendung bei Tieren zugelassen. Es bleibt jedoch das erste Mittel der Wahl für die Behandlung von Katzen mit SE, es sei denn, es liegt eine offensichtliche Leberfunktionsstörung vor. Diazepam wird in der Regel intravenös verabreicht, kann aber auch in den Muskel gegeben werden, allerdings ist dann seine Aufnahme unvorhersehbar. Ebenso kann DZP mittels Klistier als Notfallbehandlung zum Einsatz kommen. Der Katzenhalter kann auf diese Weise oft die ersten Minuten bis zum Tierarzt überbrücken, die Überlebenswahrscheinlichkeit seiner Katze deutlich erhöhen und Spätfolgen minimieren.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik
Das Medikament wird nach oraler Verabreichung gut aufgenommen, durchläuft aber einen schnellen und umfangreichen Leberstoffwechsel. Obwohl nur 1 bis 3 % bei oraler Gabe bioverfügbar sind (im Vergleich zu 7 bis 21 % nach intravenöser Verabreichung), stehen 74 % bis 100 % des Medikaments inkl. seiner aktiven Metaboliten zur Verfügung. Die Bildung aktiver Metaboliten erschwert jedoch die Überwachung von Benzodiazepinen, da die antiepileptische Aktivität nicht unbedingt mit der Konzentration der Ausgangssubstanz korreliert. Die rektale und nasale Verabreichung von Diazepam wurde ebenfalls beschrieben. Die wichtigsten Metaboliten von Diazepam, Nordazepam (Desmethyldiazepam) und Oxazepam, haben bis zu 33 % der Aktivität des Ausgangsstoffs.
Stoffwechsel & Pharmakokinetik von Diazepam und Nordazepam wurden bei Katzen nach intravenöser Verabreichung von 5, 10 und 20 mg/kg Diazepam sowie 5 und 10 mg/kg Nordazepam untersucht. Die Eliminierung beider Medikamente war linear über den Bereich der angegebenen Dosen. Die Gesamtkörperclearance von Diazepam (4,72 ± 2,45 ml/min/kg) war sechsmal größer als die von Nordazepam (0,85 ± 0,25 ml/min/kg). Rund 50 % einer verabreichten Diazepam-Dosis wurde bei einer Katze zu Nordazepam verstoffwechselt.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Nebenwirkungen
Spezifisch für Diazepam gibt es Bedenken bezüglich Lebertoxizität, die aber möglicherweise umkehrbar ist. Anzeichen sind Erbrechen, Depression, Gelbsucht, Schlafsucht und plötzlicher Tod. Diese Nebeneffekte scheinen auf einer Überempfindlichkeit von Katzen zu beruhen – verursacht durch eine erhöhte Alanin-Transaminase, Aspartat-Transferase und alkalische Phosphatase. Hinzukommen verhaltensbedingte Nebenwirkungen, sodass DZP als dauerhaftes Antiepileptikum bei Katzen nicht geeignet ist.
Dosierungs- und Überwachungsempfehlungen
Diazepam verfügt über eine kurze Wirkungsdauer und schnelle Toleranzentwicklung. Seine Stärke liegt im Erreichen von temporären hohen Serum- und Hirnkonzentrationen und einem schnellen Transport über die Blut-Hirn-Schranke. Da SE spontan enden kann, sollte Diazepam i.v. nicht an Katzen verabreicht werden, die sich in einem postiktalen Zustand befinden, es sei denn, es gibt einen weiteren Anfall.
Es wurde empfohlen, 0,5 bis 1,0 mg/kg intravenös, bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 20 mg anzuwenden. Diese Dosis kann innerhalb von 2 Stunden wiederholt werden. Wenn sich die Anfälle nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollte die Verwendung von Phenobarbital in Betracht gezogen werden. Der vermutlich häufigste & gefährlichste Fehler bzgl. der SE-Behandlung und Clusteranfällen, ist die Verabreichung wiederholter Dosen von Diazepam (i.v.), ohne die Fällungsreaktionen zu behandeln und ohne eine ausreichende Ladedosis eines länger wirkenden Antiepileptikums zu verabreichen. In dieser Situation wird die Katze weiter Krampfanfälle haben, toxische Konzentrationen von Diazepam oder seinen Metaboliten werden sich ansammeln und eine schwere Morbidität kann die Folge sein.
Die rektale Verabreichung kann zunächst in einer Dosis von 0,5 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht in Betracht gezogen werden, je nachdem, ob die Katze vor Beginn der SE mit Phenobarbital behandelt wurde. Der Diazepamstoffwechsel wird bei epileptischen Katzen mit durch die Leber enzyminduzierenden Medikamenten wie Phenobarbital hochreguliert. Um eine dauerhafte Phenobarbitaltherapie zu gewährleisten, kann es daher notwendig sein, die höhere Dosierung von Hunden zu verwenden. Obwohl die rektale Verabreichung von Diazepam oft für die Heimtherapie bei Patienten mit Clusteranfällen empfohlen wird, ist dieses bei einigen Katzen nicht wirksam. Erklärungen für die unterschiedlichen Wirkungen beinhalten erfolglose Abgaben wegen vorhandenem Stuhl, Ausstoß von Medikamenten, unvorhersehbare Absorptionen und ausgeprägte Leberstoffwechsel.
Die Verabreichung über die Nase ist derzeit eine Option, kann sich aber ohne ein kommerziell erhältliches und wirksames Präparat in der Praxis als schwierig erweisen. Die empfohlene Dosis wäre die gleiche wie bei der rektalen Verabreichung. In Versuchen gewährleistete diese Darreichungsform ein schnelles Erreichen der vermuteten antiepileptischen Serumkonzentrationen.
Wirksamkeit
Diazepam ist ein bedeutendes Medikament zur Behandlung von frühen SE- und Cluster-Anfällen. Es kann als Bolus (i.v.), als kontinuierliche Infusion, nasal und rektal verabreicht werden. Randomisierte kontrollierte Humanstudien unterstützen Diazepam als Medikament erster Wahl zur Behandlung von SE. In der Veterinärmedizin gibt es zwar keine derartigen Daten, aber es handelt sich in den meisten Praxen um eine etablierte Erstlinienbehandlung für SE.
Midazolam (MDZ) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin | Dormicum
Midazolam ist ein in jüngerer Zeit entwickeltes wasserlösliches Benzodiazepin. Die Wasserlöslichkeit ermöglicht es Midazolam im Gegensatz zu anderen BZDs, ohne Verdünnungsmittel wie z. B. Propylenglykol auszukommen. Hierdurch wird die venöse Reizung verringert und es ist besser für die nasale Verwendung geeignet als Diazepam. Bei physiologischem pH-Wert wird Midazolam extrem lipophil und ermöglicht deshalb eine schnelle Wirkung. Die Löslichkeit wird erreicht, wenn die injizierbare Lösung auf einen pH-Wert von 2,9 bis 3,7 gepuffert wird. Es gibt derzeit keine zugelassenen veterinärmedizinischen Midazolam-Präparate. Eine unzureichende dokumentierte Dosis für Katzen beträgt 0,07-0,2 mg/kg i.m. oder i.v.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik
Wie andere Benzodiazepine wird Midazolam durch mikrosomale Oxidation der Leber und anschließende Konjugation zum Glucoronid umgewandelt. 1-Hydroxymidazolam, der primäre Metabolit nach der Hydroxylierung, ist pharmakologisch aktiv und hat beruhigende Eigenschaften. Es hat sich gezeigt, dass Midazolam einen großen therapeutischen Index und therapeutische Breite aufweist. Es verteilt sich schnell über die Kapillarwand in das ZNS und kann mit Kochsalz- oder Glukoselösungen gemischt werden. Im Gegensatz zu Diazepam mit unregelmäßiger/unvollständiger intramuskulärer Aufnahme wird Midazolam bereits nach der ersten Injektion schnell absorbiert, einhergehend mit hoher Bioverfügbarkeit, einem frühen Sedierungsbeginn und Wirkungseintritt.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Nebenwirkungen
Allgemeine Wechselwirkungen und Nebenwirkungen, sofern bekannt, wurden bereits im Eingangstext Benzodiazepine behandelt.
Dosierungs- und Überwachungsempfehlungen
Die typische Dosis, die Katzen verabreicht wird, beträgt 0,07 bis 0,2 mg/kg intramuskulär, intranasal oder intravenös. Basierend auf einigen pharmakokinetischen Studien kann eine etwas höhere Dosis gerechtfertigt sein, um eine antiepileptische Wirkung zu erzielen.
Wirksamkeit
Momentan liegen mir keine Daten zur Wirksamkeit von Midazolam bei Katzen vor.
