Vergiftungen bei Katzen: Leber, Gallenblase & Haut
Leber & Galle | Anatomie & Physiologie
Die Leber befindet sich in der Bauchfellhöhle nahe dem Zwerchfell und ist in grob unterscheidbare Lappen geteilt. Eng verbunden mit dem vorderen Teil der Leber ist die Gallenblase.
Funktionen der Katzenleber
Haltung des Nährstoffgleichgewichts
Partikelfiltration
chem. Proteinherstellung (Proteinbiosynthese)
Verdünnung von Substanzen zur besseren Ausscheidung (Bioaktivierung)
Bildung von Galle- und Gallensekret
Aufbau der Katzenleber | anatomische Aufteilung (sichtbar)
Um die Veränderungen zu verstehen, die in der Leber auftreten können, Bedarf es der Kenntnis der Anatomie und Physiologie. Mikroskopisch betrachtet scheint die Leber aus sechseckigen Läppchen zu bestehen, die eine Zentralvene umgeben und am äußeren Rand von sechs sog. Periportalfeldern (Glissondreieck) begrenzt werden. Jedes dieser Felder besteht aus einem Zweig der Leberarterie, der Portalvene und dem Gallengang. Zwischen den Periportalfeldern und der Zentralvene befinden sich einzelne zellbreite Leberzellstränge, die um die Zentralvene herum angeordnet sind. Zwischen den Leberzellsträngen transportieren kleine Blutgefäße (Sinusoide) das Blut von den Periportalfeldern in die Zentralvene.
Zone 1 (periportal)
am Rand der Läppchen, die die Periportalfelder beinhaltet
Zone 2 (midzonal-mittlere Region)
zwischen der zentrilobulären und der periportalen Zone
Zone 3 (zentrilobulär)
umgibt die Zentralvene
Aufbau der Katzenleber | funktionale Aufteilung (nicht sichtbar)
Aus funktioneller Sicht können die Leberläppchen abhängig vom Blutfluss unterschiedlich unterteilt werden. Das Blut gelangt über Zweige der Leberarterie (Sauerstoff führend) und der Portalvene (Nährstoff führend inkl. anderer aufgenommener Verbindungen/Gifte aus dem Magen-Darm-Trakt) der Periportalfelder in die Leberläppchen. Das Blut wird dann in den Sinusoiden entlang der Leberzellstränge gefiltert, bis es in die zentrale Vene entleert wird, Sauerstoff abgibt und Abfälle aufnimmt. Während das klassische, anatomisch sechseckige Leberläppchen die Blutabflusseinheit zur Zentralvene darstellt, ist der funktionell Leberazinus die sauerstoffreiche Blutzuflusseinheit. Ein Leberazinus besitzt Rauten- bzw. Ellipsenform, dessen Spitzen durch je zwei Periportalfelder und Zentralvenen der Leberläppchen flankiert werden. Der Sauerstoffpartialdruck (Teildruck des Gesamtdrucks) ist in der Mitte der Raute hoch und nimmt zu den Spitzen der Raute hin ab.
Zone 1 (periportal)
nahe der kleinsten Arterie des periportalen Feldes – hier findet die Synthese von Harnstoff, Cholesterin, Glukose, oxidativer Energiemetabolismus sowie der Abbau von Aminosäuren und Glykogen statt. Sie enthält Blut mit dem höchsten Sauerstoff- (9-13 %) und Nährstoffgehalt.
Zone 2 (midzonal-mittlere Region)
entspricht dem mittleren Bereich zwischen zentrilobulär (3) und periportal (1).
Zone 3 (zentrilobulär)
in der Sauerstoff- (4-5 %) und nährstoffarmen Zone nahe der Zentralvene überwiegen Entgiftungsvorgänge und die Synthese von Glutamin, Gallensalzen, Lipiden, Glykogen, evtl. Ketonkörpern sowie die Glykolyse.
Fazit anatomische vs. funktionale Aufteilung
Die funktionale Aufteilung des Leberazinusmodells ist in Bezug auf Vergiftungen relevanter, da es helfen kann, vorherzusagen, wo Schäden auftreten. Es wurde eingeführt um die Durchblutung des Grundgewebes mit der Stoffwechselaktivität der Leberzellen (Hepatozyten) und der Leberpathologie zu verknüpfen.
Funktionen & Aufgaben der Katzengalle
Im Gegensatz zum Blutfluss durch den Leberazinus fließt die Galle aus den Kanälen zwischen den Leberzellen in Kanäle, die sich innerhalb der Periportalfelder in die Gallengänge entleeren. Diese wiederum entleeren sich in die Gallenblase, die die Galle speichert und konzentriert, bevor sie ihrerseits in den Zwölffingerdarm entleert wird. Galle ist eine komplexe Mischung aus Gallensäuren, Phospholipiden, Proteinen und anderen Verbindungen, die für die Aufnahme von Lipiden aus dem Dünndarm, den Schutz des Dünndarms vor oxidativen Schäden und die Ausscheidung von körpereigenen und körperfremden Verbindungen (Xenobiotika) wichtig ist. Die Gallenausscheidung ist ein wichtiger Weg zur Beseitigung körperfremder Stoffe wie z. B. Ivermectin, die unzureichend über den Urin ausgeschieden werden. Verbindungen, die durch die Galle ausgeschieden werden, können einem enterohepatischen Kreislauf (Rezirkulation) unterzogen werden, wobei die Verbindung, die aus dem Gallengang in den Zwölffingerdarm ausgeschieden wird, dann wieder absorbiert wird und in den Portal- und systemischen Kreislauf zurückkehrt. Verbindungen, die einen solchen Kreislauf durchlaufen, neigen zu Halbwertzeiten, die in Tagen anstatt in Stunden gemessen werden.
Leber & Galle | Ursachen für Leberschäden
Es gibt meines Wissens nach keine epidemiologischen Studien zur Anzahl von durch Arzneimittel/Chemikalien verursachten Leberschäden bei Katzen. Da jedoch die Menge der Arzneimittel, pharmakologisch wirksamen Nahrungsmittel (Nutrazeutika) und der "natürlichen" Heilmittel für Haustiere steigt, ist es wahrscheinlich, dass die Anzahl von Substanzen die Lebervergiftungen verursachen ebenfalls zunehmen. Gifte, die direkt zellschädigend sind (z. B. Eisensalze, weißer Phosphor), zerstören die Leberzellen auf die sie zuerst stoßen, sodass die Schäden durch diese Art von Giften vor allem in Zone 1 auftreten. Zone 3 enthält einen höheren Gehalt an Cytochrom P450-Stoffwechselenzymen, wodurch dieser Bereich am anfälligsten für Schäden durch Verbindungen ist, die durch diese Enzyme bioaktiviert werden (z. B. Acetaminophen). Einige Giftstoffe können so schwere Leberzellschäden verursachen, dass Zonen verloren gehen und das gesamte Leberläppchen einer massiven Nekrose ausgesetzt ist, wobei sich die Nekrose von Periportalfeldern bis hin zu Zentralvenen erstreckt.
Zone 1 (periportal)
Aflatoxin
Eisensalze
organisches Arsen
weißer Phosphor
Zone 2 (midzonal)
Cisplatin
Hexachlorophene
Zone 3 (zentrilobulär)
Acetaminophen
Aflatoxin
blau-grün Alge
Rizinusbohnen (Ricinus)
Chloroform
Palmfarne
Diazepam
leberschädigende Pilze (u. a. Amanita phalloides)
Naphthalin
NSAIDs (z. B. Carprofen, Ibuprofen)
Phenole
nichtzonaler Leberschaden
NSAIDs
Cyclophosphamid
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfonamide
Ketoconazol
Lebernekrose
Acetaminophen
Cisplatin
Palmfarne - jap. Sagopalmfarn (Cycas), Zamia
Diazepam
Eisen
Microcystin-LR (Süßwasser-Cyanobakterium - Microcystis aeruginosa)
Leber & Galle | Wirkungsweise von Giften
idiosynkratisch
(Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Stoffen)
Die idiosynkratische Schädigung ist eine unvorhersehbare Reaktion auf einen körperfremden Stoff. Sie kommt nur selten vor, ist nicht dosisabhängig und kann mit Verletzungen außerhalb der Leber in Verbindung stehen. Häufig tritt diese nach unbemerkter Sensibilisierung auf und wird bei erneuter Aussetzung gegenüber dem körperfremden Material deutlich. Bei idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen kommt es teilw. zu einer Verzögerung von Wochen bis Monate zwischen dem Zeitpunkt der ersten Aussetzung und einer Leberschädigung (Fieber & Hautreaktionen). Viele idiosynkratische Arzneimittelreaktionen werden als immun vermittelt angesehen, ausgelöst durch den Zusammenschluss von reaktiven Arzneimittelmetaboliten mit zellulären Makromolekülen - wodurch ein neues Molekül entsteht. Dieses wird vom Immunsystem als fremd identifiziert, und es kommt zu einer Immunreaktion, die zum Tod einzelner Leberzellen führt ("Piecemeal-Nekrose").
intrinsisch
(durch in der Sache liegende Reize)
Eine intrinsische Leberschädigung ist eine dosisabhängige, vorhersagbare Reaktion auf ein Gift und ist die häufigste Art von Leberschädigung bei Tieren. Es ist meist ein vorhersagbarer Zeitraum zwischen der Aussetzung und der Entwicklung klinischer Anzeichen eines Leberversagens vorhanden. Diese Art der Leberschädigung wird oft durch hochreaktive Nebenprodukte verursacht (Stoffwechselvorgänge des Körpers gegenüber körperfremden Stoffen), insbesondere durch freie Radikale und Elektrophile (Reagenzien die Elektronen >>lieben<<).
Schäden durch freie Radikale
Freie Radikale haben freie (ungepaarte) Elektronen, wodurch sie sich gerne an andere Makromoleküle binden - einschließlich Lipoproteine von Zellmembranen, enzymatische Proteine und DNA. Durch diese Anbindung werden noch mehr freie Radikale erzeugt, was zur Eskalation führt. Normalerweise haben Zellen >>Fängermoleküle<< wie Glutathion (Antioxidans), um mit freien Radikalen zu reagieren und diese zu entgiften. Eine übermäßige Produktion freier Radikaler kann allerdings zur Einschränkung dieser Fänger führen - was mit einer erhöhten Bindung freier Radikaler an lebenswichtige Zellstrukturen einhergeht.
Situationen, in denen es zur Bildung freier Radikaler in Leberzellen kommt.
Umwandlung von nicht ausscheidbaren körperfremden Stoffen in ausscheidbare (Xenobiotika-Biotransformation).
normale Stoffwechselprozesse inkl. Oxidations- / Reduktionsreaktionen
entzündliche Zustände (vermittelt durch Stickstoffmonooxid)
Aussetzung bei ionisierender Strahlung
Verursachte Schäden
Durchlässigkeit der Zellmembranen
Inaktivierung der an die Membran angelagerten Proteine. Die Inaktivierung von enzymatischen Proteinen kann den normalen Zellstoffwechsel stören und zu Zelldegeneration oder Nekrose führen.
Verlust der Polarität der Mitochondrienmembranen. Verursachte DNA-Schäden können die RNS-Synthese (Transkription) oder Proteinsynthese (Translation) beeinträchtigen und die Proteinsynthese reduzieren. RNS=Ribonukleinsäure
Störung des Kalziumgleichgewichts (Homöostase)
Innerhalb der Zelle wird Kalzium in funktionellen Systemen (Organellen) eingeschlossen. Hierzu zählen Mitochondrien (meist bohnenförmig - umgeben von einer Doppelmembran mit eigener Erbsubstanz) und endoplasmatische Retikula (strukturreich mit einem Kanalsystem von Hohlräumen). Dadurch wird normalerweise stets ein geringer Kalziumgehalt in der Zellflüssigkeit (Zytosol) aufrechterhalten.
Situationen, in denen es zur Störung des Kalziumgleichgewichts kommt.
Körperfremde Stoffe (Xenobiotika), die mit sog. Pumpen arbeiten (erleichtern Ausscheidung/Transport), können zu einer erhöhten Freisetzung von Calcium in die Zellflüssigkeit führen. Die freigesetzten Calciumionen behindern die reguläre Zellskelettfunktion und aktivieren verschiedene Enzyme innerhalb der Zelle.
Adenosintriphosphatasen - spalten Adenosintriphosphat (ATP) in Adenosindiphosphat (ADP) & Phosphat
Phospholipasen - spalten Fettsäuren vom C2-Atom von Phosphoglyceriden
roteinasen - spalten Proteine
Verursachte Schäden
Die Durchlässigkeit der Mitochondrienmembranen nimmt zu - dadurch Auslösung des programmierten Zelltods (Apoptose).
mitochondriale Verletzung
Mitochondrien sind die Quelle der Energieerzeugung (Kraftwerke) in der Zelle. Giftstoffe können die Mitochondrienfunktion stören und Schäden verursachen.
Situationen, die zur Störung der Mitochondrienfunktion führen.
Veränderung der DNA
Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung
Beschädigung von Membranen
Deaktivierung mitochondrialer Enzyme
Verursachte Schäden
Zelltod
Zytoskelettale Störung
Das Zytoskelett der Zelle ist für die Aufrechterhaltung der normalen Form und Position der Leberzellen von entscheidender Bedeutung.
Situationen, die zur Störung des Zellskeletts führen.
Einwirkung von Giften, die die Zytoskelettstruktur beeinträchtigen oder schädigen.
Verursachte Schäden
Zelldeformation und Ablösung. Das von der Blaualge Microcystis aeruginosa produzierte Toxin Microcystin-LR verursacht schwere Leberschäden - auch am Zytoskelett.
Stauung der Gallenflüssigkeit (Cholestase)
Situationen, bei denen es zur Störung der Gallenflüssigkeit kommt.
Jegliche Aussetzung gegenüber Giftstoffen, die den Gallentransport stören.
Verursachte Schäden
Stauung der Gallenflüssigkeit (Cholestase), was zu einer Verletzung der Gallenwege/Leberzellen, einer Vergrößerung des Gallengangs (Hyperplasie) und krankhafter Bindegewebsvermehrung (Fibrose) führt. Cholestase kann auch sekundär zu einer Schwellung der Leberzellen aufgrund von Degeneration oder Fettstoffwechselstörung (Lipidose) auftreten. Solche Erkrankungen können zur Hautsensibilisierung führen, wodurch es zu sonnenbrandähnlichen Hautverbrennungen kommt (Ober- & Lederhaut). Diese Verbrennungen setzen rasch ein und treten bereits bei normalen Lichtverhältnissen auf. Tiere mit hellem Fell & heller Haut sind am empfindlichsten für die Fotosensibilisierung.
Leber & Galle | Auswirkungen
Toxische Leberschäden können sich als Degeneration, Gewebetod (Nekrose), immun vermittelte Schädigung, Gallenstörung und Nasennebenhöhlenerkrankung manifestieren.
Degeneration
Die Degeneration ist eine häufige, unspezifische Reaktion der Leber auf ein Toxin. Die Degeneration stellt eine beinahe tödliche Schädigung der Leber dar, die sich meist beheben lässt, sofern die Ursache beseitigt wird. Obwohl einige zelluläre Prozesse verändert werden können, behält die degenerierte Leberzelle immer noch ein gewisses Maß an funktioneller Integrität bei. Degenerierte Leberzellen sind oft geschwollen und können Verbindungen ansammeln - inkl. Metallen, Pigmenten, Wasser und Lipiden. Es ist wichtig zu wissen, dass in den meisten Situationen die Anhäufung dieser Verbindungen eher auf eine Form der Dysfunktion als auf eine Degeneration zurückzuführen ist.
Fettstoffwechselstörung (Lipidose)
Fettleber (hepatische Lipidose) ist eine Form der Degeneration, die durch Ansammlung von Lipid im Leberzellplasma gekennzeichnet ist. Lipidose kann das Ergebnis vorübergehender Störungen des Fettstoffwechsels sein oder eine ernsthafte Stoffwechselerkrankung widerspiegeln.
Gewebe- & Zelltod (Apoptose & Nekrose)
Sowohl die Apoptose als auch die Nekrose stellen den Tod von Zellen dar, mit dem Unterschied, dass es sich bei der Apoptose um ein kontrolliertes, geordnetes "Herunterfahren" zellulärer Prozesse handelt, die zum Absterben der Zelle führen.
Apoptose
Apoptose entsteht, wenn Enzyme (Caspasen) die Aktivierung verschiedener zytosolischer und nuklearer Enzyme auslösen, die die zellulären Strukturen aufbrechen und die zelluläre Aktivität abschalten. Diese Zellen beginnen zu schrumpfen, enthalten kondensiertes Zytosol und fragmentierte Kerne, die sich zusammen mit der Zellmembran (die intakt geblieben ist) zu apoptotischen Körpern verbinden. Apoptotische Körper werden dann durch Fresszellen (Makrophagen) oder benachbarte Leberzellen aufgenommen, ohne dass eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Apoptose ist das Mittel der Wahl um im normalen Gewebe nicht benötigte oder alternde Zellen zu eliminieren, und betrifft oft nur einzelne Zellen. Die Apoptose kann durch verschiedene äußere Reize ausgelöst werden, darunter ionisierende Strahlung, Medikamente (NSAIDs, Corticosteroide) und Stress.
Nekrose
Eine Nekrose tritt auf, wenn die Zellen unwiderruflichen Schäden ausgesetzt sind, die zum Verlust der Zellmembran und Zerstörung des Zellsystems führen. Es kommt zur Zellschwellung, Austritt von Zellinhalt in die angrenzende Umgebung, Zerfall von Kernmaterial und einem Zustrom von Immunzellen, die die Reste beseitigen wollen. Da die Belastung meist lokal sehr intensiv ist, können ganze Leberzellgruppen inkl. Stützstrukturen betroffen sein.
Leber & Galle | Heilungsmöglichkeiten & Prognose
Die Leber hat eine enorme Regenerationsfähigkeit - diese hängt allerdings von der Aufrechterhaltung des Grundgewebes ab. Bedingungen, die zum Verlust des Grundgewebes führen, bewirken teilweise eine Fibrose - Fibrose bedeutet eine krankhafte Vermehrung von Bindegewebsfasern. Diese tritt am Häufigsten entlang den Rändern des Leberlappens auf und umgibt die zentralen Venen. Fasergewebe, das die Periportalfelder und die zentrale Vene überbrückt, kann zu einem Funktionsverlust des Leberazinus (Drüsenbeere) führen. Knotenartige Leberzellansammlungen (Regeneratknoten) in fibrösem Gewebe sind oft vom Zugang zur Zentralvene abgeschnitten und dadurch nur eingeschränkt funktionsfähig. Unter Zirrhose versteht man in der Humanmedizin das Endstadium einer Leberschädigung mit unregelmäßigen Stellen im Fasergewebe, das von Regeneratknoten umgeben ist. Obwohl die Leber über eine hohe Regenerationsfähigkeit verfügt, kann ein massiver akuter Verlust von Leberzellen zum Tod durch Leberversagen führen.
Haut
Die Haut ist das größte Organ des Körpers und wirkt als Barriere gegen umweltbedingte Schäden und übermäßigen Wasserverlust.
obere Schicht - Oberhaut (Epidermis)
die ihrerseits aus der äußeren Schicht (Stratum corneum), der mittleren Schicht (Stratum granalosum) und der inneren Schicht (Stratum basale) besteht. Die Oberhaut ist bei Katzen, im Gegensatz zu anderen Tierarten, sehr dünn.
mittlere Schicht - Lederhaut (Dermis)
ein Gewebe das aus fibrösem Bindegewebe, Blutgefäßen und Hautanhangsgebilden (Haarfollikeln & Talgdrüsen) besteht. Die Lederhaut unterteilt sich ihrerseits in eine äußere (Stratum papillare) und innere Schicht (Stratum reticulare).
untere Schicht - Unterhaut (Subcutis)
mit subkutanem Fettgewebe.
Fettlösliche Gifte können die äußeren Schichten der Oberhaut durchdringen und die metabolisch aktiven Zellen in der unteren Oberhaut (Stratum basale) erreichen. Diese Zellen haben die Fähigkeit, ein Großteil der giftigen Substanzen metabolisch zu deaktivieren und sie daran zu hindern, die Lederhaut zu erreichen. Verbindungen, die die Lederhaut trotzdem erreichen, können weitestgehend durch Blut oder über Lymphe ausgeschaltet werden. Auf diese Weise dient die Haut als wirksame Barriere gegen eine Vielzahl potenzieller Giftstoffe. Einige stark fettlösliche organische Lösungsmittel (z. B. Dimethylsulfoxid) haben die Fähigkeit, diese Schichten dennoch zu durchdringen, und können als "Träger" verwendet werden, um andere Moleküle beim Durchtritt durch alle Hautschichten zu unterstützen.
Grundmechanismen von Hautverletzungen
direkte Hautverletzung (Reizung, Erosion & Geschwürbildung)
Eine direkte Verletzung durch ein äußerlich angewendetes Mittel führt zu Reizungen, die je nach Giftstoff und Expositionsgrad von leichter Hautentzündung (Dermatitis) bis hin zu schweren Verätzungen reichen können.
Säuren - Auto- / Bootsbatterien, Abfluss frei, Ofenreiniger, Ätzmittel, Waffenreiniger, Pooldesinfektionsmittel, Rostentferner
Alkalien - wasserfreier Kalk, Zement, Abfluss frei, Weichspüler, industr. Bleichmittel, flüssige Geschirrspülmittel, phosphatarme Waschmittel, Chemikalien für Schwimmbecken
kationische Reinigungsmittel - Desinfektionsmittel, Pool-Algizide
ätherische Öle - konzentriertes D-Limonen, Teebaumöl, Eugenol
Kohlenwasserstoffe (z. B. Motoröl, Spirituosen)
flüchtige Kohlenwasserstoffe (z. B. Kerosin, Leichtbenzine) - sind für Katzen sehr schädlich
immun vermittelt
Immun vermittelte Hautverletzungen resultieren aus der Stimulation des Immunsystems durch Aussetzung gegenüber einer Verbindung, die eingenommen, eingeatmet oder injiziert wird - diese Reaktion wird nur selten bei einer äußerlichen Exposition beobachtet. Wie bei jeder anderen Reaktion des Immunsystems erfordert eine immun vermittelte Hautverletzung eine vorherige Sensibilisierung, bevor eine Immunreaktion auftritt.
ätherische Öle wie D-Limonen
idiosynkratische Medikamente (lösen bei genetischer Vorbelastung Überempfindlichkeitsreaktion aus) - u. a. Penicilline, Cephalosporine, Levamisol, Thrimethoprim/Sulfamethoxazol
Schlangengift - enthält teilw. Blutverdünner (Thrombozytenaggregationshemmer) und Hemmer (Inhibitoren) der Blutgerinnung (Fibrinbildung)
fototoxisch
Fototoxische Schädigung ist eine direkte & unmittelbare Wechselwirkung zwischen Licht und fotosensibilisierenden Verbindungen in der Lederhaut. Bei diesen Verbindungen kann es sich um einen Giftstoff oder seinen Metaboliten handeln. Dieser interagiert mit speziellen Lichtwellenlängen und erzeugt freie Radikale in der Haut, die zu Schäden in der Zellstruktur führen - der Effekt ähnelt dabei einem starken Sonnenbrand. Fototoxizität wird bei Katzen weniger beobachtet, da sie ein schützendes Fell haben und nicht den Arten von Verbindungen ausgesetzt sind die Fotosensibilisierung verursachen.
